Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展等奖项回顾

风湿病领域更加为重要重大突破年度彻底改变为我们呈现了在基本上的 2018 年中所所取得的更加为重要重大突破，在这些书评中所，该领域的主要专家所述了他们挑选的本年度 3-5 项更加为重要重大突破，概述了它们的诊断影响，以及对当前和未来研究的影响。

该年度彻底改变在线发表于风湿领域合法性期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响系数 IF：15.661）上，小编将带您重新认识风湿病领域前沿重大突破的精彩内容。

1-病症的卫生保健和治治疗法

2018 年，病症癫痫的治治疗法取得了重大重大突破，出现了一种新的由药剂师主导的籓低血液嘌呤的监管作法，并有证据得出结论别嘌呤酰胺也许比非布司他具很好的肠胃安全性。

更加为重要重大突破：

以药剂师为主导的照护可以有所改善病症病患者的治果，而且具转生产成本效用 1

非布司他在病症和肠胃哮喘病患者中所不宜谨慎使用 2

IL-1β类固酰胺康纳单抑止可以卫生保健病症癫痫而不改变血液嘌呤程度 3

病症的监管敦促

编号

推荐见解

1

医疗技术人员须要包括医疗关的电子邮件，做好病患者教育工作

医疗技术人员使用风湿病学会血液嘌呤敦促进行达标治治疗法，进而包括有效的病症监管

解决病患者对哮喘的说法，并向他们包括有关病症的性质、缘故、关联、灾难和治治疗法方案的电子邮件

2

指标病症的严重相对和肾衰竭

病症的严重相对可以通过病症石的假定或某类上的侵蚀来指标

对高血压、蔗糖尿病、慢性肾脏哮喘、肠胃哮喘、厌食症等共病不宜进行乳癌和尽量治治疗法

3

设定血液嘌呤浓度的期望

一般病患者 6u2009mg/dl

病症石病症、侵蚀性病症病患者 5 mg/dl

4

开始籓嘌呤治治疗法

根据假定的肾衰竭选择籓低嘌呤治治疗法和在在治治疗法的副作用

使用别嘌呤酰胺作为一线治治疗法

非布司他治治疗法同时假定肠胃哮喘的病患者须要要谨慎

前提病患者对也许在开始籓低嘌呤治治疗法其间频繁发生的病症癫痫有安全措施，有卫生保健病症癫痫的行动计划

5

监测血液嘌呤和滴定嘌呤治治疗法以为了让

每月监测血液嘌呤，直到为了让

频繁的随访病患者也许有助坚持治治疗法

前提籓嘌呤治治疗法应有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-亚基质激素是 RA 潜在的特异性治治疗法必须要

长期以来亚基质激素一直是海洋生质学的前沿，但在基本上的十年中所，我们日益认识到亚基质海洋生质能量学在恒定免疫亚基质功能上都的层面。2018 年的系统研究早已强调亚基质激素是类风湿高血压的潜在治治疗法人体内。

如何通过新陈激素来调控病变的呢？下面我们来看类风湿高血压 (RA) 中所亚基质激素恒定基质和免疫亚基质的病变反复，如下图示意图。己蔗糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节转成纤维亚基质样滑内层亚基质的波及性。通过琥珀酸肽 GPR91 吸取的琥珀酸作用于内皮亚基质的静脉生转成，通过低氧作用于系数 1α(HIF1α) 恒定静脉内皮磷酸化 (VEGF) 生转成。组织胺巨噬亚基质中所灭活代谢合转成酶磷酸化 3β(GSK3β) 避免蔗丙酮酸和氧化磷酸化增高，过氧化质生转成增高，磷酸化内层电位增高，磷酸化关的内层的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更加为重要重大突破：

转成纤维亚基质样滑内层亚基质超蔗丙酮酸，表达大量己蔗糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其波及表同型；切断 HK2 是一种新的治治疗法方针 1

通过琥珀酸肽 GPR91 摄取的琥珀酸作用于内皮亚基质的静脉生转成表同型，通过低氧作用于系数 1α依赖性静脉内皮磷酸化表皮，避免迁离、波及和静脉萌芽增高 2

在类风湿性高血压和腹水哮喘中所，代谢合转成酶磷酸化 3β必须要依赖性依赖于细胞核到磷酸化运钙，巨噬亚基质的激素商业活动增高 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病系统中所微海洋生质四组的作用

结构性红斑白血病（SLE）是多骨髓神经性哮喘的体现，它是由宿主防御必须要的过度活化和对最基本的生命四组转成部分的免疫识别系统造成。在 2018 年，消化道免疫和候选病原的紊乱扩张转成为 SLE 得病系统中所最前沿的更加为重要重大突破。

更加为重要重大突破：

在白血病易感大鼠和结构性红斑白血病 (SLE) 病患者亚大群中所，病原从小肠转移到肝脏，也许驱动细胞因子关的基因的表达和自身特异性的激发 1

对核蔗糖体 Ro60 的原始病原体共栖互补质进行免疫重启，可使易感幼体激发生理神经性和哮喘关的的神经性 2

与潮湿综合征病患者相似，SLE 病患者消化道肠胃多样性依赖于；相对于之下，这两四组病患者的口腔肠胃四组转成有很大不同 3

下面是也许造成 SLE 得病的致病海洋生质系统示意图：在卫生人大群中所，消化道天然屏障完好，由多种质种四组转成的消化道肠胃处于动态平衡状态。发生明显的结构性红斑白血病 (SLE) 也许与消化道肠胃多样性依赖于和消化道天然屏障受损有关，从而避免许多不同的肠胃关的的免疫紊乱。病原体转移到竖井淋巴结和肝脏可避免磺酸芳香烃肽 (AhR) 种系统的作用于、I 同型细胞因子 (IFN) 关的基因的表达增高以及自身特异性的激发。早期消化道定植形转成 B 亚基质库，并且有助微海洋生质大群质种的平衡和对涉及神经性得病机理的人类自身抑止原的病原体直向互补质的敏感度。暴露于病原体直系互补质可以引来自身特异性（例如核蔗糖核亚基 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 类固酰胺来构建治治疗法

Wnt 波形表征必须要是目前用于慢性病的合转成激素治疗法的期望。2018 年的研究揭示了更加多关于人体内控制 Wnt 关的波形表征的电子邮件，除此以外天然 Wnt 抑制系统和新的合转成激素波形闭环，可以用来克服当前治治疗法带来的关键时刻。

更加为重要重大突破：

人体内 Wnt 类固酰胺在骨中所的回落，这也许是抑止硬化亚基治疗法的合转成激素作用的平台期缘故，也也许是抑止 Dickkopf 关的亚基 1 治疗法的有限功效的缘故 1-2

Wnt1 波形闭环也许是一种新的低密度脂亚基肽关的亚基 5 (LRP5) 独立的合转成激素必须要 3

以前认为角质层氨酰胺-1-磷酸酯是烯丙基系数，今天也许是抑止吸取治治疗法的人体内 4

针对经典 Wnt 波形表征的治疗法带来的关键时刻有很多：针对低密度脂亚基肽关的亚基 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抑止硬化剂治治疗法的初始副作用虽然是合转成激素的，但会引来天然 Wnt 类固酰胺的回落，并在后续大致相同副作用的治治疗法中所被放大。随着整整的推移，这种回落抑制了治治疗法的合转成激素作用，避免「治治疗法平台」。2018 年确定了包含 Wnt 波形转导和角质层氨酰胺-1-磷酸酯波形必须要在内的合转成（或半合转成）波形必须要。这些必须要是否受到天然 Wnt 类固酰胺回落的限制尚不清楚。击溃 Wnt 类固酰胺回落的其他作法是切断多种类固酰胺或引入无治治疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝氨酸 JAK 类固酰胺时代的来临

Janus 磷酸化（JAK）类固酰胺（jakinibs）通过大量亚基质系数特异性下游波形表征，可有效治治疗法自身神经性哮喘和风湿性哮喘。今天早已研发出新的 JAK 类固酰胺，可以丝氨酸抑制幼体 JAK 亚基质必须要，拥有更加窄亚基质系数谱，但这些类固酰胺与现有药质相对于如何？

更加为重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝氨酸类固酰胺，在银屑病高血压的治治疗法中所显著，且从未意想不到的安全性缺陷 1

高血压类抑止抑郁药无效的强直性脊柱炎病患者采行 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期诊断试验证明丝氨酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的有效性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇